Zusammenfassung der wesentlichen klinischen Aspekte: Evidenzbasierte Sequenzierungsstrategien für Patienten mit Progression unter einer Erstlinien-ARPI-Therapie

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Einleitung

Diese Zusammenfassung erkundet evidenzbasierte Sequenzierungsstrategien für Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC), die nach einer Erstlinien-Therapie auf Basis von Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitoren (ARPI) eine Progression zeigen. Dabei werden die sich entwickelnde Behandlungslandschaft, die Rolle von Biomarkern sowie die Integration von Chemotherapie, Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibition und Radioligandentherapie dargestellt. Sie betrachtet klinische Studiendaten, die wichtige therapeutische Optionen unterstützen, und zeigt auf, wie biomarkergesteuerte Ansätze die individualisierte Behandlungsplanung im Post-ARPI-Szenario optimieren können.

Behandlungslandschaft nach Erstlinien-ARPI-Progression

Patienten, bei denen unter einer Androgendeprivationstherapie (ADT) plus einem ARPI eine Progression auftritt, wechseln in das Post-ARPI-mCRPC-Szenario, in dem mehrere Therapieklassen zur Verfügung stehen.

Zu den Optionen gehören:

• Docetaxel-Chemotherapie, die bevorzugte nächste systemische Therapie für die meisten Patienten ohne Biomarker-Selektion.
• PARP-Inhibitoren für Patienten mit BRCA1/2-Mutationen oder breiteren Veränderungen der homologen Rekombinationsreparatur (HRR).
• ¹⁷⁷Lu-PSMA-617-Radioligandentherapie bei PSMA-positiver Krankheitsform.
• Sipuleucel-T für asymptomatische Patienten oder minimal symptomatische Patienten.
• Radium-223 bei symptomatischer, knochendominanter Erkrankung ohne viszerale Metastasen.
• Cabazitaxel/Carboplatin bei neuroendokrin-ähnlichem Prostatakarzinom oder Formen mit aggressiven Varianten.

Ein Wechsel zwischen verschiedenen ARPIs wird aufgrund von Kreuzresistenzen und begrenztem klinischem Nutzen nicht empfohlen.

Chemotherapie

• Docetaxel bleibt die bevorzugte Therapie in der nächsten Linie für die meisten Patienten mit Progression unter ARPI in der ersten Linie.
• Cabazitaxel wird in der Regel nach Docetaxel eingesetzt, kann aber bei neuroendokrin-ähnlichem Prostatakarzinom oder Formen mit aggressiven Varianten mit Carboplatin kombiniert werden.

Klinische Merkmale, die auf eine aggressive Biologie hindeuten, sind:

• Viszerale Metastasen.
• Niedriger PSA-Wert im Verhältnis zur Krankheitslast.
• Lytische Knochenläsionen.
• "bulky" (große) Lymphknotenmetastasen.

Diese Patienten können von einer frühen Einbeziehung einer platinbasierten Chemotherapie profitieren.

PARP-Inhibitoren für mCRPC mit HRR-Mutationen

Die PARP-Inhibition ist eine Schlüsselstrategie für Patienten mit BRCA1/2Verlusten oder anderen HRR-Genveränderungen.

Die TRITON3-Studie untersuchte Rucaparib im Vergleich zur Wahl des Arztes (Docetaxel oder ARPI-Wechsel) bei BRCA1/2- oder ATM-mutiertem mCRPC nach einem vorherigen ARPI. Im Vergleich zur Wahl des Arztes zeigte die Rucaparib-Therapie:

• Ein verbessertes radiographisch bestätigtes progressionsfreies Überleben („progression-free survival“ PFS; Hazard Ratio [HR] 0,61, 95 %-Konfidenzintervall [CI] 0,47–0,80; p < 0,001).
• Diese PFS-Verbesserung zeigte sich auch in der BRCA-Untergruppe, im Vergleich von Rucaparib zu Docetaxel (HR 0,53; 95 % CI 0,37–0,77) und im Vergleich zu ARPIs der 2. Generation (HR 0,38; 95 % CI 0,25–0,58).

Die Monotherapien mit Rucaparib und Olaparib bei BRCA-verändertem mCRPC werden durch Evidenz der Qualitätsstufe 1 gestützt.

Kombinationen aus PARP-Inhibitor und ARPI weisen in diesem Szenario eine schwächere Evidenz auf, da ARPI-naive Patienten in die Zulassungsstudien eingeschlossen wurden.

Radioligandentherapie mit ¹⁷⁷Lu-PSMA-617

¹⁷⁷Lu-PSMA-617 gibt gezielte Betastrahlung an Zellen ab, die das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) exprimieren, und ist von der FDA für PSMA-positives mCRPC zugelassen.

PSMAfore verglich ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 mit einem ARPI-Wechsel bei Taxan-naivem mCRPC. Im Vergleich zum ARPI-Wechsel zeigte ¹⁷⁷Lu-PSMA-617:

• Eine signifikante Verbesserung des radiographisch bestätigten PFS (HR 0,49; 95 % CI 0,39–0,61).
• Höhere PSA-Ansprechraten (51 % vs. 17 %) und objektive Reaktionen.
• Keinen Unterschied im Gesamtüberleben („overall survival“ OS) (p = 0,44), wahrscheinlich aufgrund der tatsache, das 84 % der Patienten von der ARPI-Wechsel-Gruppe zu ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 wechselten („Crossover“.

Häufige unerwünschte Ereignisse unter dem Radioliganden waren Mundtrockenheit, Asthenie, Übelkeit und Anämie.

PLUDO, eine kanadische randomisierte Phase-2-Studie, verglich die Sequenz Docetaxel → ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 mit ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 → Docetaxel:

• Es gab keinen Unterschied zwischen den Sequenzen beim ersten radiographisch bestätigten PFS (p = 0,51).
• Das Gesamtüberleben (OS) favorisierte die Sequenz, die mit Docetaxel begann (Median 18,2 Monate vs. 14,3 Monate; HR 1,64, 95 % KI 1,14–2,35; p = 0,02), was auf potenzielle Sequenzierungseffekte hindeutet.

Immuntherapie und Radiopharmazeutika

• Sipuleucel-T bleibt eine Option für asymptomatische oder minimal symptomatische Patienten ohne viszerale Krankheitsform.
• Radium-223 ist für Patienten mit symptomatischer, knochendominanter Krankheitsform ohne viszerale Metastasen geeignet.

Diese Wirkstoffe können je nach Symptomlast und Krankheitsverteilung in Sequenzierungsstrategien integriert werden.

Biomarkergesteuerte Therapieauswahl

Die PSMA-PET-Bildgebung ist für die Auswahl von Patienten für ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 unerlässlich.

Der ctDNA-Anteil liefert prognostische Informationen:

• Höhere ctDNA-Spiegel korrelieren mit schlechteren Ergebnissen in allen Behandlungsarmen.
• In PSMAfore war die ctDNA prognostisch, aber nicht prädiktiv.

In TheraP deuteten ctDNA-Analysen auf einen potenziellen prädiktiven Wert für PFS und OS hin:

• ctDNA < 2 % könnte ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 gegenüber Cabazitaxel favorisieren.
• ctDNA ≥ 30 % könnte Cabazitaxel favorisieren.

Der PTEN-Verlust in TheraP könnte einen größeren OS-Vorteil von ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 gegenüber Cabazitaxel vorhersagen.

In PSMAfore waren genomische Veränderungen wie die Androgenrezeptor (AR)-Amplifikation, TP53-Mutation und 8q (MYC)-Amplifikation mit einer schlechteren Prognose verbunden, hatten jedoch keinen Wert für die Vorhersage des Nutzens der Radioligandentherapie.

Klinische Implikationen für die Behandlungsplanung

Die Therapieauswahl nach einer Erstlinien-ARPI-Progression stützt sich auf klinische Merkmale, Biomarker und Bildgebung.

Docetaxel ist für die meisten Patienten geeignet, während eine Platin-Chemotherapie bei aggressiven Krankheitsvarianten von Nutzen sein kann. PARP-Inhibitoren oder ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 bieten gezielte Optionen für Patienten mit HRR-Mutationen oder PSMA-positiver Krankheitsform.

Die Berücksichtigung dieser Faktoren unterstützt eine individuellere und effektivere Behandlungsplanung in cMRPC Fällen nach -ARPI, und vor Taxan-Therapie.

Schlussfolgerungen

Das Post-ARPI, Prä-Taxan-mCRPC-Spektrum umfasst mehrere wirksame Therapieoptionen, die jeweils durch das klinische Bild, genomische Veränderungen und Biomarker aus der Bildgebung bestimmt werden. Docetaxel bleibt die grundlegende Folgetherapie, während PARP-Inhibitoren und die Radioligandentherapie gezielte Ansätze für durch Biomarker definierte Untergruppen bieten. Neue Daten aus ctDNA-Analysen und Sequenzierungsstudien tragen kontinuierlich zur Optimierung der Therapieauswahl bei. Die Integration dieser sich entwickelnden Erkenntnisse in die klinische Praxis unterstützt ein individuelleres und effektiveres Management des mCRPC.

Die Angaben entsprechen dem Stand zum Zeitpunkt der Veröffentlichung.