Synthèse clinique: Séquences thérapeutiques fondées sur des preuves pour les patients progressant sous un inhibiteur de la voie des récepteurs aux androgènes (ARPI) de première ligne

Ce document présente une synthèse d’un module de micro-apprentissage issu d'une présentation du Dr Emmanuel Antonarakis que vous pouvez trouver ici. Avant de participer, veuillez lire nos informations sur la FMC et la divulgation qui peuvent être trouvées ici.

Cette activité est soutenue par une subvention éducative médicale indépendante de Pfizer. Ce programme de formation en ligne a été conçu pour les professionnels de la santé du monde entier.

Introduction
Cette synthèse explore les séquences thérapeutiques fondées sur des preuves pour les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (mCRPC - de l’anglais Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer) qui progressent après une thérapie de première intention à base d'un inhibiteur de la voie des récepteurs aux androgènes (ARPI - de l’anglais Androgen Receptor Pathway Inhibitors), en exposant l'évolution du paysage thérapeutique, le rôle des biomarqueurs et l'intégration de la chimiothérapie, de l'inhibition de la poly ADP-ribose polymérase (PARP - de l’anglais poly ADP-ribose Polymerase) et de la thérapie par radioligands. Il passe en revue les données des essais cliniques soutenant les principales options thérapeutiques, et souligne comment les approches basées sur les biomarqueurs peuvent affiner la planification du traitement individualisé dans le contexte post-ARPI.

Paysage thérapeutique après progression sous ARPI de première ligne

Les patients progressant sous thérapie par privation androgénique (ADT - de l’anglais Androgen-Deprivation Therapy) plus un ARPI passent au stade mCRPC post-ARPI, où plusieurs classes thérapeutiques sont disponibles.

Les options incluent :

• La chimiothérapie par docétaxel, le traitement systémique préférentiel de ligne suivante pour la plupart des patients non sélectionnés par biomarqueurs.
• Les inhibiteurs de PARP pour ceux présentant des altérations de BRCA1/2 ou des altérations plus vastes de la réparation par recombinaison homologue (HRR - de l’anglais Homologous Recombination Repair).
• La thérapie par radioligand 177Lu‑PSMA‑617 pour les maladies PSMA‑positives.
• Le sipuleucel-T pour les patients asymptomatiques ou paucisymptomatiques.
• Le radium-223 pour les maladies symptomatiques à prédominance osseuse sans métastases viscérales.
• Le cabazitaxel/carboplatine pour le cancer de la prostate de variante agressive ou de type neuroendocrine.

Le changement d'un ARPI à un autre est déconseillé en raison de la résistance croisée et d'un bénéfice clinique limité.

Chimiothérapie

• Le docétaxel reste le traitement préférentiel de ligne suivante pour la plupart des patients progressant sous ARPI de première ligne.
• Le cabazitaxel est généralement utilisé après le docétaxel, mais peut être associé au carboplatine dans le cancer de la prostate de variante agressive ou de type neuroendocrine.

Les caractéristiques cliniques suggérant une biologie agressive incluent:

• Des métastases viscérales.
• Un PSA bas par rapport à la charge de la maladie.
• Des lésions osseuses lytiques.
• Une maladie volumineuse.

Ces patients peuvent bénéficier d'une incorporation précoce d'une chimiothérapie avec des sels de platine.

Inhibiteurs de PARP pour le mCRPC avec altération HRR

L'inhibition de PARP est une stratégie clé pour les patients présentant des altérations délétères des gènes BRCA1/2 ou d'autres altérations du gène HRR.

L'étude TRITON3 a évalué le rucaparib par rapport au choix du médecin (docétaxel ou changement d'ARPI) dans le mCRPC muté BRCA1/2 ou ATM après un premier ARPI. En comparaison au choix du médecin, le traitement par rucaparib a démontré :

• Une amélioration de la survie sans progression radiographique (PFS ; rapport de risque [HR] 0,61, intervalle de confiance [IC] à 95 % 0,47–0,80 ; p < 0,001).
• Cette amélioration de la PFS a également été observée dans le sous-groupe BRCA où le docétaxel était le comparateur (HR 0,53 ; IC à 95 % 0,37–0,77) et où les ARPI de 2e génération étaient le comparateur (HR 0,38 ; IC à 95 % 0,25–0,58).

Les monothérapies par rucaparib et olaparib pour le mCRPC altéré BRCA sont étayés par des preuves de niveau 1.

Les associations d’inhibiteur PARP + ARPI disposent de preuves plus faibles dans ce contexte car les essais pivots ont recruté des patients naïfs d'ARPI.

Thérapie par radioligand avec 177Lu‑PSMA‑617

Le 177Lu‑PSMA‑617 fournit un rayonnement bêta ciblé aux cellules exprimant l'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) et est approuvé par la FDA pour le mCRPC PSMA‑positif.

L'étude PSMAfore a comparé le 177Lu‑PSMA‑617 au changement d'ARPI dans le mCRPC pré-taxane. Par rapport au changement d'ARPI, le 177Lu‑PSMA‑617 a démontré :

• Une amélioration significative de la PFS radiographique (HR 0,49 ; IC à 95 % 0,39–0,61).
• Des taux de réponse du PSA plus élevés (51 % contre 17 %) et des réponses objectives.
• Aucune différence de survie globale (OS) (p = 0,44), probablement due au cross-over de 84 % du groupe changement d'ARPI vers le 177Lu‑PSMA‑617.

Les événements indésirables courants avec le radioligand comprenaient la sécheresse de la bouche, l'asthénie, les nausées et l'anémie.

PLUDO, un essai randomisé de phase 2 canadien, a comparé docétaxel → 177Lu‑PSMA‑617 contre 177Lu‑PSMA‑617 → docétaxel :

• Il n'y avait pas de différence entre les séquences dans la première PFS radiographique (p = 0,51).
• L'OS a favorisé la séquence commençant par le docétaxel (médiane 18,2 mois contre 14,3 mois ; HR 1,64, IC à 95 % 1,14–2,35 ; p = 0,02), suggérant des effets de séquençage potentiels.

Immunothérapie et produits radiopharmaceutiques

• Le sipuleucel-T reste une option pour les patients asymptomatiques ou paucisymptomatiques sans maladie viscérale.
• Le radium-223 est approprié pour les maladies symptomatiques à prédominance osseuse sans métastases viscérales.

Ces agents peuvent être intégrés dans des séquences thérapeutiques en fonction de la charge symptomatique et de la distribution de la maladie.

Sélection du traitement guidé par les biomarqueurs

L'imagerie PSMA PET est essentielle pour sélectionner les patients pour le 177Lu‑PSMA‑617.

La fraction d'ADNc fournit des informations pronostiques:

• Des niveaux d'ADNc plus élevés sont corrélés à des résultats moins favorables dans les groupes de traitement.
• Dans PSMAfore, l'ADNc était pronostique mais pas prédictif.
• Dans TheraP, les analyses d'ADNc ont suggéré une valeur prédictive potentielle pour la PFS et l'OS :
  • Un ADNc < 2 % pourrait favoriser le 177Lu‑PSMA‑617 par rapport au cabazitaxel.
  • Un ADNc ≥ 30 % pourrait favoriser le cabazitaxel.

La perte de PTEN dans TheraP pourrait prédire un bénéfice d'OS plus important du 177Lu‑PSMA‑617 par rapport au cabazitaxel.

Dans PSMAfore, les altérations génomiques telles que l'amplification des récepteurs aux androgènes (AR), la mutation TP53 et l'amplification 8q (MYC) étaient associées à un pronostic plus sombre, mais n'étaient pas prédictives du bénéfice de la thérapie par radioligands.

Implications cliniques pour la planification du traitement

La sélection du traitement après progression sous ARPI de première ligne repose sur les caractéristiques cliniques, les biomarqueurs et l'imagerie.

Le docétaxel convient à la plupart des patients, tandis que la chimiothérapie au platine peut bénéficier aux maladies de variante agressive. Les inhibiteurs de PARP ou le 177Lu‑PSMA‑617 offrent des options ciblées pour ceux présentant des mutations HRR ou une maladie PSMA‑positive.

L'application de ces facteurs soutient une planification de traitement plus individualisée et efficace dans le contexte du mCRPC post-ARPI et pré-taxane.

Conclusions

Le paysage du mCRPC post-ARPI et pré-taxane comprend plusieurs options thérapeutiques efficaces, chacune étant guidée par la présentation clinique, les altérations génomiques et les biomarqueurs d'imagerie. Le docétaxel reste la thérapie de référence de ligne suivante, tandis que les inhibiteurs de PARP et la thérapie par radioligands fournissent des approches ciblées pour les sous-groupes définis par des biomarqueurs. Les données émergentes des analyses d'ADNc et des essais de séquence continuent d'affiner la sélection du traitement. L'intégration de ces connaissances en évolution dans la pratique clinique soutient une gestion plus personnalisée et efficace du mCRPC.

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