Resumen Clínico Clave: Estrategias de secuenciación basadas en la evidencia para pacientes que progresan con un ARPI en primera línea

Este es un resumen del módulo de microaprendizaje presentado por el l Dr. Emmanuel Antonarakis que puede encontrar aquí. Antes de participar, lea nuestra información sobre CME y divulgación que puede encontrar aquí.

Esta actividad cuenta con el apoyo de una subvención de Pfizer para educación médica independienteeducativa médica independiente de Pfizer. Este programa de educación en línea ha sido diseñado para profesionales de la salud de todo el mundo.

Introducción
Este resumen explora las estrategias de secuenciación basadas en la evidencia para pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC) que progresan después de una terapia de primera línea basada en un inhibidor de la vía del receptor de andrógenos (ARPI), describiendo el panorama del tratamiento en evolución, el papel de los biomarcadores y la integración de la quimioterapia, la inhibición de la poli ADP-ribosa polimerasa (PARP) y la terapia con radioligandos. Revisa los datos de los ensayos clínicos que respaldan las opciones terapéuticas clave y destaca cómo los enfoques impulsados por biomarcadores pueden perfeccionar la planificación del tratamiento individualizado en el entorno posterior a ARPI.

Panorama del tratamiento tras la progresión con ARPI de primera línea

Los pacientes que progresan con la terapia de privación de andrógenos (ADT) más un ARPI pasan al entorno de mCRPC posterior a ARPI, donde existen múltiples clases terapéuticas disponibles.
Las opciones incluyen:
- Quimioterapia con docetaxel, la terapia sistémica siguiente preferida para la mayoría de los pacientes no seleccionados por biomarcadores.
- Inhibidores de PARP para aquellos con alteraciones en BRCA1/2 o alteraciones más amplias en la reparación por recombinación homóloga (HRR).
- Terapia con radioligandos 177Lu‑PSMA‑617 para la enfermedad PSMA‑positiva.
- Sipuleucel‑T para pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos.
- Radium‑223 para la enfermedad sintomática con predominio óseo sin metástasis viscerales.
- Cabazitaxel/carboplatino para el cáncer de próstata de variante agresiva o de tipo neuroendocrino.
Se desaconseja el cambio entre ARPI debido a la resistencia cruzada y al beneficio clínico limitado.

Quimioterapia

El docetaxel sigue siendo la terapia siguiente preferida para la mayoría de los pacientes que progresan con un ARPI de primera línea.
El cabazitaxel se utiliza típicamente después del docetaxel, pero puede combinarse con carboplatino en el cáncer de próstata de variante agresiva o de tipo neuroendocrino.
Las características clínicas que sugieren una biología agresiva incluyen:
- Metástasis viscerales.
- PSA bajo en relación con la carga de la enfermedad.
- Lesiones óseas líticas.
- Enfermedad ganglionar voluminosa.
Estos pacientes pueden beneficiarse de la incorporación temprana de quimioterapia basada en platino.

Inhibidores de PARP para mCRPC con alteración en HRR

La inhibición de PARP es una estrategia clave para pacientes con alteraciones deletéreas en BRCA1/2 u otros genes de HRR.
El estudio TRITON3 evaluó rucaparib frente a la elección del médico (docetaxel o cambio de ARPI) en mCRPC con mutación en BRCA1/2 o ATM tras un ARPI previo. En comparación con la elección del médico, la terapia con rucaparib demostró:
- Mejora de la supervivencia libre de progresión radiográfica (PFS; razón de riesgo [HR] 0.61, intervalo de confianza [IC] del 95% 0.47–0.80; p < 0.001).
- Esta mejora de la PFS también se observó en el subgrupo BRCA donde el docetaxel fue el comparador (HR 0.53; IC del 95% 0.37–0.77) y donde los ARPI de segunda generación fueron el comparador (HR 0.38; IC del 95% 0.25–0.58).
Las monoterapias con rucaparib y olaparib para el mCRPC con alteración en BRCA están respaldadas por evidencia de nivel 1.
Las combinaciones de inhibidor de PARP + ARPI tienen una evidencia más débil en este entorno porque los ensayos fundamentales inscribieron a pacientes que no habían recibido ARPI previamente.

Terapia con radioligandos con 177Lu‑PSMA‑617

El 177Lu‑PSMA‑617 administra radiación beta dirigida a las células que expresan el antígeno prostático específico de membrana (PSMA) y está aprobado por la FDA para el mCRPC PSMA‑positivo.
PSMAfore comparó 177Lu‑PSMA‑617 con el cambio de ARPI en mCRPC previo al tratamiento con taxanos. En comparación con el cambio de ARPI, el 177Lu‑PSMA‑617 demostró:
- Mejora significativa en la PFS radiográfica (HR 0.49; IC del 95% 0.39–0.61).
- Mayores tasas de respuesta del PSA (51 frente a 17%) y respuestas objetivas.
- No hubo diferencias en la supervivencia global (OS) (p = 0.44), probablemente debido al entrecruzamiento (crossover) del 84% desde el cambio de ARPI a 177Lu‑PSMA‑617.
Los eventos adversos comunes con el radioligando incluyeron sequedad de boca, astenia, náuseas y anemia.
PLUDO, un ensayo aleatorizado de fase 2 canadiense, comparó docetaxel → 177Lu‑PSMA‑617 frente a 177Lu‑PSMA‑617 → docetaxel:
- No hubo diferencias entre las secuencias en la primera PFS radiográfica (p = 0.51).
- La OS favoreció la secuencia que comenzaba con docetaxel (mediana de 18.2 meses frente a 14.3 meses; HR 1.64, IC del 95% 1.14–2.35; p = 0.02), lo que sugiere posibles efectos de secuenciación.

Inmunoterapia y radiofármacos

Sipuleucel‑T sigue siendo una opción para pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos sin enfermedad visceral.
Radium‑223 es apropiado para la enfermedad sintomática con predominio óseo sin metástasis viscerales.
Estos agentes pueden integrarse en estrategias de secuenciación dependiendo de la carga de síntomas y la distribución de la enfermedad.

Selección del tratamiento basada en biomarcadores

Las imágenes de PET con PSMA son esenciales para seleccionar a los pacientes para el tratamiento con 177Lu‑PSMA‑617.
La fracción de ctDNA proporciona información pronóstica:
- Niveles más altos de ctDNA se correlacionan con peores resultados en todos los brazos de tratamiento.
- En PSMAfore, el ctDNA fue pronóstico pero no predictivo.
- En TheraP, los análisis de ctDNA sugirieron un valor predictivo potencial para la PFS y la OS:
  - Un ctDNA < 2% puede favorecer al 177Lu‑PSMA‑617 sobre el cabazitaxel.
  - Un ctDNA ≥ 30% puede favorecer al cabazitaxel.
La pérdida de PTEN en TheraP puede predecir un mayor beneficio en la OS con 177Lu‑PSMA‑617 en relación con el cabazitaxel.
En PSMAfore, las alteraciones genómicas como la amplificación del receptor de andrógenos (AR), la mutación en TP53 y la amplificación de 8q (MYC) se asociaron con un peor pronóstico, pero no fueron predictivas del beneficio de la terapia con radioligandos.

Implicaciones clínicas para la planificación del tratamiento

La selección del tratamiento tras la progresión con ARPI de primera línea depende de las características clínicas, los biomarcadores y las imágenes.
El docetaxel es adecuado para la mayoría de los pacientes, mientras que la quimioterapia con platino puede beneficiar a la enfermedad de variante agresiva. Los inhibidores de PARP o el 177Lu‑PSMA‑617 ofrecen opciones dirigidas para aquellos con mutaciones en HRR o enfermedad PSMA‑positiva.
La aplicación de estos factores respalda una planificación del tratamiento más individualizada y eficaz en el entorno de mCRPC posterior a ARPI y previo a taxanos.

Conclusiones

El panorama del mCRPC posterior a ARPI y previo a taxanos incluye múltiples opciones terapéuticas eficaces, cada una informada por la presentación clínica, las alteraciones genómicas y los biomarcadores de imagen. El docetaxel sigue siendo la terapia de línea siguiente fundamental, mientras que los inhibidores de PARP y la terapia con radioligandos proporcionan enfoques dirigidos para subgrupos definis por biomarcadores. Los datos emergentes de los análisis de ctDNA y los ensayos de secuenciación continúan perfeccionando la selección del tratamiento. La integración de estos conocimientos en evolución en la práctica clínica respalda un manejo más personalizado y eficaz del mCRPC.

El contenido es veraz a la fecha de publicación.