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「グローバル・カヘキシア・パスウェイ：モジュール3　カヘキシアに関する最新科学の応用」

これは、リチャード・ダン博士（医学博士）によるプレゼンテーションの要約です。プレゼンテーションの全文はこちらでご覧いただけます。参加前に、こちらに掲載されているCMEおよび開示情報をご一読ください。

本プログラムは、ファイザー社からの独立した医学教育助成金により支援されています。このオンライン教育プログラムは、世界中の医療従事者を対象として設計されています。

重要な臨床要約：モジュール3

現状は？

悪液質の生物学的理解と標的療法の開発は急速に進んでいるが、日常診療はまだその進歩に追いついていない。現時点で、米国およびEUでは、がん悪液質を適応として承認された薬剤はない。したがって、適切な患者にとって、標的療法を受ける手段は臨床試験への参加に限られる可能性がある。

GDF-15：臨床医が知っておくべき生物学的知見

腫瘍／宿主のストレス → GDF-15の増加 → 後脳におけるGFRAL／RETシグナル伝達 → 食欲不振、悪心、食物嫌悪 → 摂取量の減少

  • GDF-15は、腫瘍および宿主の炎症性ストレスに応答して放出されるストレスホルモン／サイトカインである。
  • 血中GDF-15濃度の上昇は体重減少と相関し、固形がん患者の予後不良を予測する。
  • GDF-15は、特異性の高い受容体GFRALに結合し、後脳の最後野（area postrema）でRETを介してシグナルを伝達する。
  • この特異的な神経経路は、摂取量の低下、悪心、強い食物嫌悪を引き起こす。

食欲不振は患者の意思によるものではなく、生物学的機序によって生じる。悪液質患者に単に「もっと食べなさい」と伝えるだけでは、食物への強い嫌悪を引き起こす病態を無視することになり、適切な臨床対応とはいえない。

GDF-15が魅力的なターゲットである理由――しかし、まだ日常的な臨床検査にはなっていない

GDF-15が研究者にとって非常に魅力的な理由は2つある。

  • 治療標的として：GFRALの発現は主に後脳に限局しているため、このシグナルを遮断しても、GDF-15が作用する他の多くの組織には影響しないと考えられる。
  • 潜在的なバイオマーカーとして：血清中の測定が可能であり、固形がん全般の予後予測に有用なほか、臨床試験の対象患者の選定にも用いられている。

現在の意味

  • すべきこと： 確立された臨床基準を用いて悪液質を診断・評価する。
  • すべきこと： その患者に適した臨床試験があるかどうかを検討する。
  • 行わないこと：GDF-15をルーチンで測定しない。日常診療で用いる診断閾値は確立されておらず、臨床試験以外で測定しても標準的な治療方針は変わらない。

抗GDF-15療法：概念実証研究が示したこと

エビデンスの概要：治験中の抗GDF-15抗体

  • 試験デザイン：肺がん、膵がん、大腸がん患者187名を対象とした、バイオマーカーで選別する第2相プラセボ対照試験。患者には治験薬の抗GDF-15抗体ポンセグロマブが投与された。
  • 結果（12週時点におけるプラセボとの体重差の中央値）：
    • 100 mg：1.22 kg
    • 200 mg：1.92 kg
    • 400 mg：2.81 kg
  • 副次評価項目：最高用量群では、患者から食欲・悪液質症状、身体活動量、骨格筋指数の改善が報告された。
  • 長期延長試験：1年間の非盲検延長試験（n=117）では、平均体重増加量は24週時点で2.7 kg、52週時点で4.4 kg、64週時点で5.2 kgであった。

重要な解釈：体重増加、骨格筋指数の上昇、身体活動の改善は、生存期間の延長やその他の確定的な長期臨床転帰の改善を示すものではない。ポンセグロマブを含む標的療法は、がん悪液質に対して依然として治験段階にあり、市販されていない。未承認の使用を推奨するものではない。

GDF-15は単一の経路にすぎない

がん悪液質は複数の生物学的機序が関与する症候群であり、単一の経路を標的とするだけで解決することは難しい。

領域 新規／生物学的経路
中枢性食欲調節 GDF-15–GFRAL；MC4R拮抗薬；グレリン受容体作動薬
筋肉の異化 アクチビンII型受容体を介したミオスタチンおよびアクチビンA
炎症 IL-6、IL-1、TNF、およびインターフェロン-γシグナル伝達
新たな生物学的知見 臓器間シグナル伝達と代謝のリプログラミング

これまでの単一メディエーターを標的とした治療では、身体組成の指標が改善しても、患者の機能や生存期間が必ずしも改善しないことがあった。今後のケアモデルでは、質の高い多面的支持療法に標的療法を上乗せする。標的療法は支持療法に置き換わるものではない。

どのような場合に、悪液質に関する臨床試験を検討すべきか？

「早期に臨床試験を検討する」チェックリスト：

以下の条件を満たす患者については、臨床試験への紹介を検討してください：

  • がん悪液質のコンセンサス基準を満たしており、それが正式に記録されている場合。
  • 良好なパフォーマンスステータス、特にECOG PS 0～1を維持している。
  • 疾患がまだ難治性悪液質段階に至っていない。
  • 全身抗がん療法を開始したばかり、または治療初期段階にある。
  • がんの種類および治療状況が、利用可能なプロトコルと一致している。

タイミングが重要である。臨床試験では通常、一次治療の開始時に患者を募集するため、診断後早期に紹介する必要がある。重度の身体機能低下が現れるまで待つと、参加機会を逃すことが多い。

患者が臨床試験の対象から除外される可能性：紹介前の確認事項

適格基準は試験ごとに大きく異なる。必ず、該当する試験のプロトコル、国・地域の臨床試験登録機関（ClinicalTrials.gov、EU臨床試験情報システムなど）、または所属施設の臨床試験事務局で確認する。一般的な除外基準には、以下が含まれる。

  • 摂取量の減少が機械的または閉塞性要因によるもの（例：胃出口閉塞）。
  • 現在、経管栄養または非経口栄養に依存していること。
  • 主に非悪性疾患に起因する体重減少。
  • パフォーマンスステータスが不良である、または難治性悪液質へ進行していること。

紹介前に準備する情報

初期評価を十分に行うことで、臨床試験への紹介を円滑に進められる。以下の情報が記録されていることを確認する。

  • 体重の経過：過去6か月間の体重減少率、現在のBMI、およびBMI補正後の体重減少グレード。
  • 機能および炎症：ECOGパフォーマンスステータス、CRP値、アルブミン値。
  • 画像検査：最近の病期判定CT画像（特に、体組成評価に用いるL3レベルのスライス）。
  • 治療状況：実施中または予定されているレジメン、治療ライン、治療開始予定日。

現在募集中の臨床試験の例

RIVER-mPDAC試験（NCT06989437）は、転移性膵管腺癌患者を対象に、一次化学療法と併用したポンセグロマブを評価する第2b/3相試験で、現在参加者を募集している。これは、臨床試験の適格性ががん種、治療ライン、紹介時期とどのように関わるかを示す一例であり、特定の治療を推奨するものではない。適格性は試験ごとに異なり、ポンセグロマブは有効性が確立していない治験薬である。

治療経路全体で連携する

悪液質を包括的に管理するには、相互に関連する3つの段階が必要である。

  • 1. 早期に認識する：BMIが正常範囲内でも、臨床的に重要な体重減少を見逃さない（例：BMIは正常だが体重が6.1％減少）。
  • 2. 多面的に支援する：全身化学療法と並行して、栄養管理、運動・リハビリテーション、症状管理を開始する。
  • 3. 早期に紹介する：ECOG PS 0～1を保っている段階で、臨床試験への適格性を評価する。

実践へ：明日の診療で取り組むべき3つの行動

  • 1. 食欲不振は生物学的機序によって生じることを認識する。患者の摂取量低下を意欲の問題と決めつけず、「もっと食べなさい」と伝えるだけで悪液質の生物学的要因を克服できると考えない。
  • 2. 患者の状態が良好なうちに臨床試験を検討する。悪液質が記録され、ECOG PS 0～1である適切な患者では、診断時に臨床試験への参加可能性を検討する。明らかな身体的衰弱が現れるまで待つと、参加の選択肢を失う。
  • 3. 開発中の治療法で支持療法を置き換えない。抗GDF-15薬などの治験中の標的療法は、栄養管理、運動・リハビリテーション、症状管理に置き換わるものではなく、それらに追加する治療となる可能性がある。

早期に認識し、多面的に支援し、機会を逃さず紹介する。

参考文献

  1. Groarke JD, et al. Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia. New England Journal of Medicine. 2024;391(24):2291-2303.
  2. Kadakia KC, et al. Emerging Targets in Cancer Cachexia. ASCO Educational Book. 2023;43:e389942.
  3. Filippini DM, et al. GDF-15 and Cancer Cachexia. Biomedicines. 2025;13(8):1931.
  4. Crawford J, et al. Open-label extension results. ESMO 2025, LBA102 [Abstract].
  5. Ali IY, et al. RIVER-mPDAC phase 2b/3. J Clin Oncol. 2026;44(2_suppl):TPS791 (NCT06989437) [Abstract].