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Résumé clinique essentiel – module 3

Où en sommes-nous aujourd’hui ?

La compréhension biologique de la cachexie et le développement d’approches ciblées progressent rapidement, mais la pratique clinique courante n’a pas encore rattrapé son retard. Il n’existe actuellement aucun médicament spécifiquement approuvé pour le traitement de la cachexie cancéreuse aux États-Unis ou dans l’Union européenne. Par conséquent, pour un patient correctement sélectionné, la participation à un essai clinique peut être la seule voie d’accès à un traitement ciblé contre la cachexie.

GDF-15 : ce que les cliniciens doivent savoir sur sa biologie

Stress tumoral/de l’hôte → ↑ GDF-15 → signalisation GFRAL/RET dans le cerveau postérieur → anorexie, nausées et aversion alimentaire → diminution de l’apport alimentaire

• Le GDF-15 est une hormone de stress/cytokine libérée en réponse au stress inflammatoire lié à la tumeur et à l’hôte.
• L'augmentation des taux circulants de GDF-15 va de pair avec la perte de poids et prédit un pronostic plus défavorable dans les tumeurs solides.
• Le GDF-15 se lie à son récepteur hautement spécifique, le GFRAL, qui transmet le signal via RET dans l’area postrema du cerveau postérieur.
• Cette voie neurologique spécifique contrôle la diminution de l’apport alimentaire, des nausées et une aversion alimentaire sévère.

L’anorexie est imposée, et non choisie. Dire à un patient atteint de cachexie de simplement « manger davantage » constitue une prise en charge clinique inadéquate, car elle ignore l’aversion profonde et d’origine biologique pour la nourriture.

Pourquoi le GDF-15 est une cible intéressante – mais n’est pas encore un test clinique de routine

Le GDF-15 présente un grand intérêt pour les chercheurs pour deux raisons :

• En tant que cible thérapeutique : l’expression du GFRAL est largement confinée au cerveau postérieur, ce qui signifie que le blocage de ce signal ne devrait pas perturber les nombreux autres tissus dans lesquels le GDF-15 est actif.
• En tant que biomarqueur potentiel : il est mesurable dans le sérum, a une valeur pronostique pour les tumeurs solides et est utilisé pour sélectionner les patients appropriés pour les essais cliniques.

Ce que cela signifie aujourd’hui

• À faire : diagnostiquer et évaluer la cachexie à l’aide de critères cliniques établis.
• À faire : vérifier s’il existe un essai clinique adapté à votre patient.
• À ne pas faire : prescrire systématiquement le dosage du GDF-15. Il n’existe pas de seuil diagnostique validé pour la pratique courante, et sa mesure en dehors du cadre d’un essai clinique ne modifie pas la prise en charge standard.

Traitement anti-GDF-15 : ce qu’ont montré les études de preuve de concept

Aperçu des données : anticorps anti-GDF-15 expérimental

• Protocole : étude de phase II, à sélection par biomarqueurs et contrôlée par placebo, portant sur 187 patients atteints d’un cancer du poumon, du pancréas ou colorectal et recevant un agent anti-GDF-15 expérimental (ponsegromab).
• Résultats (différence médiane de poids par rapport au placebo à 12 semaines) :
  • 100 mg : 1,22 kg
  • 200 mg : 1,92 kg
  • 400 mg : 2,81 kg
• Critères d'évaluation secondaires : à la dose la plus élevée, les patients ont rapporté une amélioration de l'appétit et des symptômes de cachexie, de l'activité physique et de l'indice de masse musculaire squelettique.
• Extension à long terme : une extension ouverte d’un an (n = 117) a montré des gains de poids moyens de 2,7 kg à la semaine 24, de 4,4 kg à la semaine 52 et de 5,2 kg à la semaine 64.

Interprétation importante : la prise de poids, l’augmentation de l’indice musculaire et l’amélioration de l’activité physique ne sont pas synonymes d’une amélioration de la survie ou d’autres résultats cliniques définitifs à long terme. Le ponsegromab et les autres agents ciblés restent à l’étude pour le traitement de la cachexie cancéreuse, ne sont pas disponibles dans le commerce, et aucune recommandation n’est formulée concernant leur utilisation hors AMM.

Le GDF-15 n’est qu’une voie parmi d’autres

La cachexie cancéreuse est biologiquement multifactorielle ; un syndrome régi par de multiples mécanismes a peu de chances d’être résolu en ciblant une seule voie.

Domaine	Voies émergentes/biologiques
Régulation centrale de l’appétit	GDF-15–GFRAL ; antagonistes du MC4R ; agonistes du récepteur de la ghréline
Catabolisme musculaire	Myostatine et activine A via les récepteurs de l'activine de type II
Inflammation	Signalisation de l'IL-6, de l'IL-1, du TNF et de l'interféron-γ
Biologie émergente	Signalisation interorganique et reprogrammation métabolique

Les stratégies antérieures reposant sur un seul médiateur ont parfois permis d’améliorer les paramètres de la composition corporelle sans pour autant améliorer les capacités fonctionnelles ou la survie des patients. Le futur modèle de soins repose sur une thérapie ciblée s’ajoutant à des soins de soutien adéquats et multimodaux – et non en lieu et place de ceux-ci.

Qui devrait vous inciter à envisager un essai clinique sur la cachexie ?

Liste de contrôle « Envisager un essai clinique dès le début » :

Envisagez l’orientation vers un essai clinique lorsqu’un patient :

• Répond aux critères de consensus relatifs à la cachexie cancéreuse et que cela est formellement documenté.
• Conserve un bon indice de performance, en particulier un score ECOG de 0 à 1.
• Présente une maladie qui n’est pas encore au stade de cachexie réfractaire.
• Commence ou en est aux début d’un traitement anticancéreux systémique.
• Présente un type de cancer et un contexte thérapeutique correspondant à un protocole disponible.

Le moment choisi est crucial

Les essais cliniques recrutent généralement au début du traitement de première intention, ce qui signifie que l’orientation doit avoir lieu peu après le diagnostic. Attendre que le patient présente un déclin fonctionnel sévère supprime souvent cette opportunité.

Quels sont les critères d’exclusion d’un patient ? À vérifier avant l’orientation : les critères d’éligibilité varient considérablement d’un protocole à l’autre. Consultez toujours le protocole spécifique de l’essai, les registres nationaux/régionaux d’essais cliniques (par exemple, ClinicalTrials.gov, le Système d’information sur les essais cliniques de l’UE) ou le service des essais cliniques de votre établissement. Les critères d’exclusion courants comprennent :

• Une cause mécanique ou obstructive de diminution de l’apport alimentaire (par exemple, une obstruction de la sortie gastrique).
• Le recours actuel à une alimentation par sonde ou à une nutrition parentérale.
• Une perte de poids principalement attribuable à une affection non maligne.
• Un mauvais état général ou une évolution vers une cachexie réfractaire.

Préparez ces informations avant l’orientation

Une évaluation initiale approfondie facilite l’orientation vers l’essai. Assurez-vous que les éléments suivants sont consignés :

• Historique pondéral : pourcentage de perte de poids au cours des 6 derniers mois, IMC actuel et grade de perte de poids ajusté en fonction de l’IMC.
• Fonction et inflammation : indice de performance ECOG, ainsi que la mesure de routine de la CRP et l'albumine.
• Imagerie : un scanner de stadification récent (en particulier la coupe au niveau L3 pour faciliter l'évaluation de la composition corporelle).
• Contexte thérapeutique : schéma thérapeutique actuel ou prévu, voie thérapeutique choisie et date prévue de début du traitement.

Exemple d’opportunité d’essai clinique en cours

L’étude RIVER-mPDAC (NCT06989437) en cours, est un exemple d’essai de phase 2b/3 recrutant activement des participants pour évaluer le ponsegromab en association avec une chimiothérapie de première intention chez des patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique. Remarque : il s’agit d’un exemple illustrant comment les critères d’éligibilité à un essai clinique dépendent du type de cancer, de la voie thérapeutique choisie et du moment, et non d’une recommandation en faveur d’une intervention spécifique. L’éligibilité dépend du protocole, et le principe actif reste expérimental, son efficacité n’étant pas encore établie.

Boucler la boucle tout au long du parcours

Une approche complète de la prise en charge de la cachexie nécessite trois étapes interdépendantes :

• 1. DÉTECTER PLUS TÔT : identifier une perte de poids cliniquement significative, même lorsque l’IMC semble normal (par exemple, une perte de 6,1 % avec un IMC normal).
• 2. APPORTER UN SOUTIEN MULTIDISCIPLINAIRE : mettre en place une prise en charge nutritionnelle, des exercices physiques/une rééducation et une prise en charge des symptômes parallèlement à la chimiothérapie systémique.
• 3. ORIENTER TANT QU’IL EST ENCORE TEMPS : Évaluer rapidement l’éligibilité à un essai clinique, tant que le patient conserve un indice de performance ECOG de 0 à 1.

Mise en pratique : trois mesures pour la consultation de demain

• 1. Reconnaître que l’anorexie a des causes biologiques. Ne pas interpréter la diminution de l’apport alimentaire d’un patient simplement comme un manque de motivation, et ne pas s’attendre à ce que des consignes du type « mangez davantage » permettent de surmonter les facteurs biologiques à l’origine de la cachexie.
• 2. Envisagez les essais cliniques tant que le patient est encore en assez bonne santé. Pour un patient éligible présentant une cachexie avérée et un indice de performance ECOG de 0 à 1, évaluez la disponibilité d’essais cliniques dès le diagnostic. Attendre une détérioration physique manifeste rendra cette option impossible.
• 3. Ne substituez jamais un traitement émergent aux soins de soutien. Les approches ciblées expérimentales (comme les agents anti-GDF-15) doivent être considérées comme des compléments potentiels, et non comme des substituts, à une nutrition rigoureuse, à l’exercice physique/la rééducation et au contrôle des symptômes.

Détecter plus tôt. Prendre en charge de manière multimodale. Orienter vers un spécialiste tant qu’il est encore temps.

Références

1. Groarke JD, et al. Ponsegromab pour le traitement de la cachexie cancéreuse. New England Journal of Medicine. 2024 ; 391(24) : 2291-2303.
2. Kadakia KC, et al. Cibles émergentes dans la cachexie cancéreuse. Ouvrage pédagogique de l’ASCO. 2023 ; 43 : e389942.
3. Filippini DM, et al. GDF-15 et cachexie cancéreuse. Biomedicines. 2025 ; 13(8) : 1931.
4. Crawford J, et al. Résultats de l'étude d'extension en ouvert. ESMO 2025, LBA102 [Résumé].
5. Ali IY, et al. Étude RIVER-mPDAC de phase 2b/3. J Clin Oncol. 2026 ; 44(2_suppl) : TPS791 (NCT06989437) [Résumé].

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