Este es un resumen de una presentación del Dr. Richard Dunne, médico, que puedes consultar aquí. Antes de participar, le rogamos que lea nuestra información sobre formación médica continuada (FMC) y declaración de intereses, que puede consultar aquí.

Esta actividad cuenta con el apoyo de una subvención independiente para la formación médica concedida por Pfizer. Este programa de formación en línea ha sido diseñado para profesionales sanitarios de todo el mundo.

Resumen clínico clave – Módulo 3

¿En qué punto nos encontramos?

El conocimiento biológico de la caquexia y el desarrollo de abordajes dirigidos avanzan con rapidez, pero la vía clínica habitual aún no se ha puesto al día. Actualmente no hay ningún fármaco aprobado específicamente para la caquexia oncológica en los EE. UU. ni en la UE. Por tanto, para un paciente adecuadamente seleccionado, la participación en un ensayo clínico puede ser la única vía de acceso a un tratamiento dirigido contra la caquexia.

GDF-15: la biología que el clínico debe conocer

Estrés tumoral/del huésped → ↑ GDF-15 → señalización GFRAL/RET en el rombencéfalo → anorexia, náuseas y aversión a la comida → reducción de la ingesta

• El GDF-15 es una hormona/citocina de estrés que se libera en respuesta al estrés inflamatorio del tumor y del huésped.
• El aumento de las concentraciones circulantes de GDF-15 se correlaciona con la pérdida de peso y predice un peor pronóstico en los tumores sólidos.
• El GDF-15 se une a su receptor altamente específico, GFRAL, que transmite la señal a través de RET en el área postrema del rombencéfalo.
• Esta vía neurológica específica provoca reducción de la ingesta, náuseas y una aversión intensa a la comida.

La anorexia es un proceso inducido, no una elección. Decirle a un paciente con caquexia que simplemente «coma más» es un plan clínico inadecuado, porque ignora la profunda aversión a la comida, de origen biológico.

Por qué el GDF-15 es una diana atractiva, pero aún no una prueba clínica habitual

El GDF-15 resulta muy atractivo para los investigadores por dos razones:

• Como diana terapéutica: la expresión de GFRAL se limita en gran medida al rombencéfalo, por lo que no se espera que el bloqueo de esta señal altere los numerosos tejidos en los que el GDF-15 es activo.
• Como posible biomarcador: es medible en suero, tiene valor pronóstico en los tumores sólidos y se está utilizando para seleccionar a los pacientes adecuados para los ensayos clínicos.

Qué significa esto hoy

• Qué hacer: diagnosticar y evaluar la caquexia según los criterios clínicos establecidos.
• Qué hacer: valorar si existe un ensayo clínico adecuado para el paciente.
• Qué no hacer: solicitar el GDF-15 de forma sistemática. No existe un umbral diagnóstico validado para la práctica habitual, y su determinación fuera del contexto de un ensayo clínico no modifica el tratamiento estándar.

Tratamiento anti-GDF-15: lo que ha demostrado la prueba de concepto

Resumen de la evidencia: anticuerpo anti-GDF-15 en investigación

• Diseño: estudio de fase 2, controlado con placebo y con selección por biomarcador, de 187 pacientes con cáncer de pulmón, de páncreas o colorrectal que recibieron un fármaco anti-GDF-15 en investigación (ponsegromab).
• Resultados (mediana de la diferencia de peso frente a placebo a las 12 semanas):
  • 100 mg: 1,22 kg
  • 200 mg: 1,92 kg
  • 400 mg: 2,81 kg
• Resultados secundarios: con la dosis más alta, los pacientes refirieron mejoras en el apetito y los síntomas de caquexia, la actividad física y el índice de músculo esquelético.
• Extensión a largo plazo: una extensión abierta de 1 año (n = 117) mostró aumentos medios de peso de 2,7 kg en la semana 24, 4,4 kg en la semana 52 y 5,2 kg en la semana 64.

Interpretación importante: el aumento de peso, el incremento del índice muscular y la mejora de la actividad no equivalen a demostrar una mejora de la supervivencia ni de otros resultados clínicos definitivos a largo plazo. El ponsegromab y otros fármacos dirigidos siguen en investigación para la caquexia oncológica, no están disponibles comercialmente y no se hace ninguna recomendación sobre su uso no autorizado.

El GDF-15 es solo una vía

La caquexia oncológica es biológicamente multifactorial; es poco probable que un síndrome impulsado por múltiples mecanismos se resuelva actuando sobre una sola vía.

Ámbito	Vías emergentes/biológicas
Regulación central del apetito	GDF-15–GFRAL; antagonistas del MC4R; agonistas del receptor de la grelina
Catabolismo muscular	Miostatina y activina A a través de los receptores de activina de tipo II
Inflamación	Señalización de IL-6, IL-1, TNF e interferón γ
Biología emergente	Señalización interorgánica y reprogramación metabólica

Las estrategias previas dirigidas a un único mediador han mejorado en ocasiones los parámetros de composición corporal sin mejorar necesariamente la función ni la supervivencia de los pacientes. El futuro modelo asistencial se basa en un tratamiento dirigido que se suma a unos buenos cuidados de soporte multimodales, no que los sustituye.

¿Qué pacientes deberían hacernos pensar en un ensayo clínico sobre la caquexia?

Lista de comprobación para pensar pronto en un ensayo:

Considerar la derivación a un ensayo clínico cuando el paciente:

• Cumpla los criterios de consenso de caquexia oncológica y ello esté formalmente documentado.
• Mantenga un buen estado funcional, en particular ECOG 0-1.
• Tenga una enfermedad que aún no esté en la fase de caquexia refractaria.
• Esté iniciando un tratamiento antineoplásico sistémico o se encuentre en sus primeras fases.
• Tenga un tipo de cáncer y un contexto de tratamiento que coincidan con un protocolo disponible.

El momento es decisivo. Los ensayos suelen reclutar al inicio del tratamiento de primera línea, por lo que la derivación debe producirse en torno al momento del diagnóstico. Esperar a que el paciente presente un deterioro funcional grave a menudo elimina la oportunidad.

¿Qué puede excluir a un paciente? Comprobar antes de derivar:

Los criterios de elegibilidad varían considerablemente de un protocolo a otro. Consultar siempre el protocolo específico del ensayo, los registros de ensayos nacionales o regionales (p. ej., ClinicalTrials.gov o el Sistema de Información de Ensayos Clínicos de la UE) o la oficina de ensayos clínicos del propio centro. Entre las exclusiones frecuentes se encuentran:

• Una causa mecánica u obstructiva de la reducción de la ingesta (p. ej., síndrome de obstrucción pilórica).
• Dependencia actual de la alimentación por sonda o de la nutrición parenteral.
• Pérdida de peso atribuible principalmente a una afección no maligna.
• Mal estado funcional o progresión a caquexia refractaria.

Tener preparada esta información antes de la derivación

Una evaluación inicial exhaustiva facilita la derivación al ensayo. Asegurarse de que esté documentado lo siguiente:

• Historia ponderal: porcentaje de pérdida de peso en los 6 meses previos, IMC actual y grado de pérdida de peso ajustado por el IMC.
• Función e inflamación: estado funcional ECOG, junto con la PCR y la albúmina habituales.
• Pruebas de imagen: una TC de estadificación reciente (en concreto, el corte en L3 para apoyar la evaluación de la composición corporal).
• Contexto del tratamiento: pauta actual o prevista, línea de tratamiento y fecha prevista de inicio del tratamiento.

Ejemplo de una oportunidad de ensayo actual

El ensayo RIVER-mPDAC (NCT06989437), actualmente en marcha, es un ejemplo de ensayo de fase 2b/3 en reclutamiento activo que evalúa el ponsegromab junto con la quimioterapia de primera línea en pacientes con cáncer de páncreas metastásico. Nota: Se trata de un ejemplo de cómo la elegibilidad para un ensayo se relaciona con el tipo de cáncer, la línea de tratamiento y el momento, no de una recomendación de una intervención concreta. La elegibilidad depende de cada protocolo, y el fármaco sigue en investigación, sin eficacia establecida.

Cerrar el círculo a lo largo de la vía

El abordaje completo del tratamiento de la caquexia requiere tres etapas conectadas:

• 1. RECONOCER ANTES: identificar la pérdida de peso clínicamente significativa, incluso cuando el IMC parezca normal (p. ej., una pérdida del 6,1 % con un IMC normal).
• 2. APOYAR DE FORMA MULTIMODAL: iniciar la nutrición, el ejercicio/rehabilitación y el control de los síntomas junto con la quimioterapia sistémica.
• 3. DERIVAR MIENTRAS AÚN HAYA TIEMPO: evaluar pronto la elegibilidad para ensayos clínicos, mientras el paciente mantenga un estado funcional ECOG 0-1.

Llevarlo a la práctica: tres medidas para la consulta de mañana

• 1. Reconocer que la anorexia tiene un origen biológico. No interpretar la reducción de la ingesta del paciente simplemente como una falta de motivación, ni esperar que la instrucción de «comer más» venza los factores biológicos que impulsan la caquexia.
• 2. Pensar en los ensayos mientras el paciente aún esté suficientemente bien. En un paciente adecuado con caquexia documentada y un ECOG 0-1, considerar la disponibilidad de ensayos en el momento del diagnóstico. Esperar a que el deterioro sea evidente a simple vista eliminará esta opción.
• 3. Nunca sustituir los cuidados de soporte por tratamientos emergentes. Los abordajes dirigidos en investigación (como los fármacos anti-GDF-15) deben considerarse posibles complementos, y no sustitutos, de una nutrición rigurosa, el ejercicio o la rehabilitación y el control de los síntomas.

Reconocer antes. Apoyar de forma multimodal. Derivar mientras aún haya tiempo.

Referencias

1. Groarke JD, et al. Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia. New England Journal of Medicine. 2024;391(24):2291-2303.
2. Kadakia KC, et al. Emerging Targets in Cancer Cachexia. ASCO Educational Book. 2023;43:e389942.
3. Filippini DM, et al. GDF-15 and Cancer Cachexia. Biomedicines. 2025;13(8):1931.
4. Crawford J, et al. Open-label extension results. ESMO 2025, LBA102 [resumen].
5. Ali IY, et al. RIVER-mPDAC phase 2b/3. J Clin Oncol. 2026;44(2_suppl):TPS791 (NCT06989437) [resumen].

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