Der globale Kachexie-Pfad: Modul 3 – Umsetzung neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse zur Kachexie

Dies ist eine Zusammenfassung eines Vortrags von Dr. med. Richard Dunne, den Sie hier finden können. Bitte lesen Sie vor der Teilnahme unsere Informationen zu Fortbildungspunkten (CME) und Offenlegungspflichten, die Sie hier finden.

Diese Veranstaltung wird durch einen unabhängigen medizinischen Förderzuschuss von Pfizer unterstützt. Dieses Online-Fortbildungsprogramm richtet sich an medizinisches Fachpersonal weltweit.

Zusammenfassung der wesentlichen klinischen Aspekte Modul 3

Was ist der aktuelle Stand?

Das biologische Verständnis der Kachexie und die Entwicklung gezielter Behandlungsansätze schreiten rasch voran, doch die routinemäßige klinische Versorgung hat damit noch nicht Schritt gehalten. Derzeit gibt es in den USA oder der EU keine speziell für die Krebskachexie zugelassenen Arzneimittel. Daher kann die Teilnahme an einer klinischen Studie für einen entsprechend ausgewählten Patienten der einzige Weg sein, Zugang zu einer gezielten Kachexie-Therapie zu erhalten.

GDF-15: Was Ärzte über die Biologie wissen müssen

Tumor-/Wirtsstress → ↑ GDF-15 → GFRAL/RET-Signalweg im Hinterhirn → Appetitlosigkeit, Übelkeit und Abneigung gegen Nahrungsmittel → verminderte Nahrungsaufnahme

• GDF-15 ist ein Stresshormon bzw. Zytokin, das als Reaktion auf Tumor- und Entzündungsstress des Wirts ausgeschüttet wird.
• Steigende GDF-15-Spiegel gehen mit Gewichtsverlust einher sowie einer schlechteren Prognose bei soliden Tumoren.
• GDF-15 bindet an seinen hochspezifischen Rezeptor GFRAL, der über RET in der Area postrema des Hinterhirns Signale weiterleitet.
• Dieser spezifische neurologische Signalweg steuert die verminderte Nahrungsaufnahme, Übelkeit und starke Abneigung gegen Nahrungsmittel.

Die Appetitlosigkeit wird gesteuert, sie ist keine bewusste Entscheidung. Patienten mit Kachexie zu sagen, sie sollen einfach „mehr essen“, ist ein unzureichender klinischer Behandlungsplan, da dabei die tiefgreifende, biologisch bedingte Abneigung gegen Nahrungsmittel außer Acht gelassen wird.

Warum GDF-15 ein attraktives Ziel ist – aber noch kein routinemäßiger klinischer Test

Es gibt zwei Gründe warum GDF-15 für Forscher äußerst interessant ist:

• Als therapeutisches Ziel: Die GFRAL-Expression beschränkt sich weitestgehend auf das Hinterhirn, was bedeutet, dass eine Blockade dieses Signals die vielen anderen Gewebe, in denen GDF-15 aktiv ist, voraussichtlich nicht beeinträchtigen wird.
• Als potenzieller Biomarker: Er ist im Serum messbar, hat bei soliden Tumoren prognostischen Wert und wird zur Auswahl geeigneter Patienten für klinische Studien herangezogen.

Was das jetzt bedeutet

• Ja zu: Diagnose und Beurteilung der Kachexie anhand etablierter klinischer Kriterien.
• Ja zu: Prüfen, ob für Ihre Patienten eine geeignete klinische Studie zur Verfügung steht.
• Nein zu: Routinemäßige Anordnung von GDF-15-Tests. Es gibt keinen validierten diagnostischen Schwellenwert für die Routinepraxis, und die Messung außerhalb einer klinischen Studie hat keinen Einfluss auf die Standardbehandlung.

Anti-GDF-15-Therapie: Was die Machbarkeitsstudien gezeigt haben

Momentaufnahme der Evidenz: Anti-GDF-15-Antikörper Studienpräparat

• Design: Phase-2-Studie mit Biomarker-Selektion und Placebo-Kontrolle an 187 Patienten mit Lungen-, Bauchspeicheldrüsen- oder Darmkrebs, die ein in der Anti-GDF-15-Studienpräparat (Ponsegromab) erhielten.
• Ergebnisse (mediane Gewichtsdifferenz gegenüber Placebo nach 12 Wochen):
  • 100 mg: 1,22 kg
  • 200 mg: 1,92 kg
  • 400 mg: 2,81 kg
• Sekundäre Ergebnisse: Bei der höchsten Dosis berichteten die Patienten über Verbesserungen hinsichtlich Appetites bzw. Kachexie-Symptomen, körperlicher Aktivität und des Skelettmuskelindexes.
• Langfristige Verlängerung: Eine einjährige offene Verlängerungsstudie (n = 117) ergab eine mittlere Gewichtszunahme von 2,7 kg in Woche 24, 4,4 kg in Woche 52 und 5,2 kg in Woche 64.

Wichtige Interpretation: Gewichtszunahme, ein erhöhter Muskelindex und eine gesteigerte Aktivität sind nicht gleichbedeutend mit einer nachgewiesenen Verbesserung der Überlebensrate oder anderen eindeutigen langfristigen klinischen Ergebnissen. Ponsegromab und andere zielgerichtete Wirkstoffe befinden sich bei der Behandlung der Krebskachexie noch in der Studienphase, sind nicht im Handel erhältlich, und es wird keine Empfehlung für eine Anwendung außerhalb Ihrer Zulassung ausgesprochen.

GDF-15 ist nur ein Signalweg

Die Krebskachexie ist biologisch gesehen multifaktoriell; ein Syndrom, das auf mehreren Mechanismen beruht, lässt sich kaum durch die gezielte Beeinflussung eines einzigen Signalwegs lösen.

Domäne	Neu identifizierte/biologische Signalwege
Zentrale Appetitregulation	GDF-15–GFRAL; MC4R-Antagonisten; Ghrelin-Rezeptor-Agonisten
Muskelabbau	Myostatin und Activin A über Activin-Typ-II-Rezeptoren
Entzündung	IL-6-, IL-1-, TNF- und Interferon-γ-Signalübertragung
Neu identifizierte Biologie	Interorganische Signalübertragung und metabolische Umprogrammierung

Frühere Strategien mit nur einem Wirkstoff haben zwar manchmal zu einer Verbesserung des Körperstamms geführt, ohne jedoch zwangsläufig die Funktionsfähigkeit oder die Überlebensrate der Patienten zu verbessern. Das Versorgungsmodell der Zukunft basiert auf einer gezielten Therapie, die auf einer guten multimodalen unterstützenden Versorgung aufbaut – anstatt sie zu ersetzen.

Wer sollte Sie dazu veranlassen, über die Teilnahme an einer klinischen Studie zur Kachexie nachzudenken?

Frühzeitige Checkliste für eine Studienteilnahme

Bei folgenden Patienten sollte eine Überweisung an eine klinische Studie, erwogen werden:

• Erfüllt die Konsenskriterien für Krebskachexie, und es ist offiziell dokumentiert.
• Weist weiterhin einen guten körperlichen Zustand auf, insbesondere ECOG 0–1.
• Hat eine Erkrankung, die noch nicht das Stadium der refraktären Kachexie erreicht hat.
• Beginnt oder ist in den Anfängen einer systemischen Krebsbehandlung.
• Hat eine Krebsart und einen Behandlungskontext, die zu einem verfügbaren Protokoll passen.

Das Timing ist entscheidend. Die Rekrutierung für klinische Studien erfolgt in der Regel zu Beginn der Erstlinientherapie, was bedeutet, dass die Überweisung etwa zum Zeitpunkt der Diagnose erfolgen sollte. Wenn man wartet, bis der Patient einen schweren körperlicher Abbau aufweist, verpasst man oft die Gelegenheit.

Was kann zum Ausschluss eines Patienten führen?

Vor der Überweisung sind zu prüfen: Die Eignungskriterien sind stark unterschiedlich, von Protokoll zu Protokoll. Es sollten immer das jeweilige Studienprotokoll geprüft werden, die nationalen/regionalen Studienregistern (z. B. ClinicalTrials.gov, EU-Informationssystem für klinische Studien) oder das klinische Studienzentrum Ihrer Einrichtung. Zu den häufigen Ausschlusskriterien gehören:

• Eine mechanische oder obstruktive Ursache für eine verminderte Nahrungsaufnahme (z. B. eine Obstruktion des Magenausgangs).
• Abhängigkeit von Sondenernährung oder parenteraler Ernährung.
• Gewichtsverlust, der in erster Linie auf eine nicht bösartige Erkrankung zurückzuführen ist.
• Schlechter körperlicher Zustand oder Fortschreiten zu einer refraktären Kachexie.

Diese Informationen sollten vor der Überweisung parat sein

Eine gründliche Erstuntersuchung sorgt für eine reibungslose Überweisung zur Studie. Es ist sicherzustellen, dass Folgendes dokumentiert ist:

• Gewichtsverlauf: Prozentualer Gewichtsverlust in den letzten 6 Monaten, aktueller BMI und BMI-bereinigter Grad des Gewichtsverlusts.
• Funktion und Entzündung: ECOG-Wert sowie routinemäßige CRP- und Albumin-Bestimmung.
• Bildgebung: Eine aktuelles Staging-CT (insbesondere der L3-Querschnitt zur Körperstamm-Analyse).
• Behandlungskontext: Aktuelle/geplante Therapie, Therapielinie und geplanter Termin des Behandlungsbeginns.

Beispiel für eine aktuelle Teilnahmemöglichkeit an einer klinischen Studie

Die derzeit laufende RIVER-mPDAC-Studie (NCT06989437) ist ein Beispiel für eine Phase-2b/3-Studie, für die derzeit aktiv Probanden rekrutiert werden und in der Ponsegromab in Kombination mit einer Erstlinien-Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs untersucht wird. Anmerkung: Es handelt sich nicht um eine Empfehlung für eine bestimmte Maßnahme, sondern ein Beispiel dafür, wie sich die Eignung für eine klinische Studie mit der Krebsart, der Behandlungslinie und dem Timing schneidet. Die Eignungskriterien sind protokollspezifisch, und der Wirkstoff befindet sich noch in der Studienphase, ohne nachgewiesene Wirksamkeit.

So schließt der Kreislauf entlang des gesamten Ablaufs

Ein umfassender Ansatz zur Behandlung der Kachexie erfordert drei ineinandergreifende Phasen:

• 1. FRÜHERE ERKENNUNG: Erkennung eines klinisch bedeutsamen Gewichtsverlusts, auch wenn der BMI im Normbereich liegt (z. B. ein Gewichtsverlust von 6,1 % bei normalem BMI).
• 2. INTERDISZIPLINÄRE UNTERSTÜTZUNG: Einleitung von Maßnahmen in den Bereichen Ernährung, Bewegung/Rehabilitation und Symptommanagement, parallel zur systemischen Chemotherapie.
• 3. ÜBERWEISEN, SOLANGE NOCH ZEIT IST: Die Eignung für eine klinische Studie sollte frühzeitig geprüft werden, solange der Patient noch einen ECOG-Wert von 0–1 aufweist.

Umsetzung in die Praxis: Drei Maßnahmen für die nächste Sprechstunde

• 1. Bewusstsein, dass Appetitlosigkeit biologische Ursachen hat. Die verminderte Nahrungsaufnahme eines Patienten ist nicht einfach als mangelnde Motivation zu werten, und die Anweisung, „mehr zu essen“, kann die biologischen Ursachen der Kachexie nicht überwinden.
• 2. An klinische Studien denken, solange es den Patienten noch gut genug geht. Bei einem geeigneten Patienten mit nachgewiesener Kachexie und einem ECOG-Wert von 0–1 sollte bereits bei der Diagnose geprüft werden, ob eine Teilnahme an einer klinischen Studie möglich ist. Mit einem Abwarten einer eindeutigen Beeinträchtigung, kann diese Option verpasst werden.
• 3. Die unterstützende Behandlung sollte niemals durch eine neu identifizierte Therapie ersetzt werden. Zielgerichtete Ansätze in Studien (z.B. Anti-GDF-15-Wirkstoffe) sollten als mögliche Ergänzung zu einer konsequenten Ernährung, Bewegung/Rehabilitation und Symptomkontrolle gesehen werden, nicht als Ersatz.

Frühere Erkennung: Interdisziplinäre Unterstützung: Überweisen, solange noch Zeit ist:

Literatur

1. Groarke JD, et al. Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia. [Ponsegromab zur Behandlung von Krebskachexie.] New England Journal of Medicine. 2024;391(24):2291-2303.
2. Kadakia KC, et al. Emerging Targets in Cancer Cachexia. [Neu identifizierte Ansatzpunkte bei der Krebskachexie.] ASCO Educational Book. 2023;43:e389942.
3. Filippini DM, et al. GDF-15 and Cancer Cachexia. [GDF-15 und Krebskachexie.] Biomedicines. 2025;13(8):1931.
4. Crawford J, et al. Open-label extension results. [Ergebnisse der offenen Verlängerungsstudie.] ESMO 2025, LBA102 [Zusammenfassung].
5. Ali IY, et al. RIVER-mPDAC Phase 2b/3. J Clin Oncol. 2026;44(2_suppl):TPS791 (NCT06989437) [Zusammenfassung].

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